膜蛋白结构与功能组
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研究内容

 

 

     本课题组主要利用魔角旋转固体核磁共振(Magic-angle Spinning Solid-state NMR, MAS ssNMR)技术研究膜蛋白的结构及其功能的行使机制,以及其它重要的生物大分子如淀粉样蛋白纤维。主要研究内容包括:

 

 1. 与人类疾病相关的膜蛋白的结构和功能

 

       生物膜所含的蛋白叫膜蛋白,是生物膜功能的主要承担者。在人类基因中,1/4~1/3基因编码的蛋白质为膜蛋白。膜蛋白执行着重要的细胞生物学功能,它们不仅参与和调节细胞的各种代谢活动,还是细胞与外界进行物质交换、能量转换和信号传递的桥梁。目前,市场上药物的作用靶点超过50%是膜蛋白。由于难以得到高质量的晶体样品,用X-射线晶体学的方法研究膜蛋白的结构具有极大的挑战性;由于膜蛋白与去垢剂形成的胶束-蛋白质复合体的分子量大而难以得到高分辨的液体核磁共振谱,用液体核磁共振解析膜蛋白的结构也有很大的困难。 

 

       对于难以得到晶体的生物大分子,魔角旋转固体核磁共振技术在其结构和功能研究方面具有独特的优势,它能够1)获得具有原子分辨率的三维结构;2)在磷脂双层膜的环境下研究膜蛋白的结构、动力学和功能(磷脂双层膜的环境是膜蛋白行使其功能的基本条件);3)蛋白质的分子量大小不影响魔角旋转固体核磁共振谱的线宽,因而能研究分子量大的膜蛋白。魔角旋转固体核磁共振因此被认为是解析膜蛋白结构的最有效的研究手段之一。 

     

固体NMR研究膜蛋白PR

固体NMR研究膜蛋白DAGK

 

 

2. 蛋白质构象病的分子机制

 

    淀粉样蛋白纤维是一类纤维状的蛋白质聚集体,与多种蛋白质沉积疾病相关。对淀粉样蛋白纤维结构的研究,有助于人们从分子水平上阐述其形成机理,提供相关疾病预防或治疗的依据。由于淀粉样蛋白纤维不可溶、非结晶,因此液体核磁共振和X-射线晶体学等方法对这类体系的应用受限,而固体核磁共振被认为是研究这类体系最具前景的技术。

  

固体NMR研究与阿尔兹海默症相关的Aβ-40蛋白质纤

  

 

3. 魔角旋转核磁共振研究蛋白质的新技术与新方法

 

    固体核磁共振研究蛋白质的进展受限于灵敏度和分辨率的不足。因此,通过发展新的固体核磁共振方法以增强灵敏度、提高磁化传递效率;通过发展新的蛋白质样品制备技术以获得均一性更好的样品,提高谱图的分辨率,对于固态蛋白质的研究至关重要。

  

魔角旋转固体NMR PCS(JACS 2013)、smDCP (JMR 2012)和aSPICP (JMR 2014)方法 

 

 

 

 








 
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